2024年12月11日，浙江大学的丁佩惠和王慧明研究团队在《Autophagy》（IF=146）上联合发表了一篇题为“USP4缺失驱动的RAB7A泛素化损害自噬体与溶酶体融合并加重牙周炎”的研究论文。这项研究的重点是探讨在牙周炎中，自噬过程受损的机制。研究团队通过临床牙龈样本进行转录组学和组织学分析，发现关键自噬蛋白RAB7A在牙周炎患者牙龈组织中的表达显著下调。更深入的研究表明，RAB7A通过泛素化修饰调控自噬体与溶酶体的融合过程，影响炎症因子IL-1B的释放。去泛素化酶USP4在此过程中发挥了重要的调控作用。

首先，研究显示牙周炎患者的牙龈组织中RAB7A表达下降，自噬水平受到损害。与正常牙龈组织相比，牙周炎患者的牙龈组织中自噬相关指标SQSTM1和LC3的表达水平显著增加，表明自噬的溶酶体融合或降解过程受到阻碍。此外，研究发现，牙周炎患者的内皮细胞、成纤维细胞及免疫细胞中RAB7A的表达均显著降低。以上结果确认了牙周炎患者自噬活性受损的现状。

RAB7A激动剂ML098的效果

针对RAB7A下调对牙周炎发病机制的影响，研究团队利用丝线结扎和普氏牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，Pg）感染建立小鼠牙周炎模型，并注射RAB7A激动剂ML098。研究发现，接受ML098治疗的组别与对照组相比，牙槽骨流失显著减轻。免疫荧光检测结果显示，ML098增强了自噬活性，提示RAB7A激动剂的使用可能成为治疗牙周炎的潜在策略。

自噬过程中的巨噬细胞活性

在巨噬细胞中，自噬受损主要发生在自噬体与溶酶体的融合阶段。通过分析巨噬细胞中的自噬相关基因的表达谱，研究发现RAB7A和VAMP8在牙周炎牙龈组织中显著减少，而与自噬启动相关的ULK1则明显升高。这一结果表明，Pg刺激后，巨噬细胞中的自噬体形成未受到影响，但自噬体与溶酶体的融合受到了阻碍。

USP4的角色

研究还发现，去泛素化酶USP4通过调节RAB7A的去泛素化促进自噬体与溶酶体的融合。在Pg刺激的THP-1细胞中，USP4表达下降，导致RAB7A的泛素化水平增加，进而影响自噬流的正常功能。进一步的实验表明，USP4的减少与牙周炎患者IL-1B表达增强之间存在显著关联。这些发现为研发新的牙周炎治疗策略提供了潜在的方向。

研究结果表明，失去USP4功能导致的RAB7A泛素化破坏了正常的溶酶体转运动力学，进而损害了自噬体与溶酶体的融合，显著促进了牙周炎的进展。该机制的揭示为牙周炎的治疗提供了新的思路，有助于开发新的干预策略，特别是利用利来国际品牌的相关产品。